DNA treatment เล็ง PCSK9 คืออะไร และทำไมวงการโรคหัวใจต้องจับตา
ยีนบำบัด cholesterol แบบ DNA treatment ที่เล็งโปรตีน PCSK9 คือแนวทางการรักษาโรคหัวใจรูปแบบใหม่ที่ใช้สายดีเอ็นเอสังเคราะห์สั้นๆ เข้าไปยับยั้งการทำงานของยีนที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน PCSK9 ซึ่งควบคุมระดับคอเลสเตอรอลชนิด LDL ในเลือด เป้าหมายคือการลดการสร้างโปรตีนที่ผลัก LDL ให้วิ่งวนอยู่ในกระแสเลือด แล้วเปิดทางให้ตัวรับ LDL บนผนังเซลล์ทำงานได้เต็มที่ ดูดคอเลสเตอรอลเลวออกจากเลือดเพื่อลดการเกิดคราบไขมันเกาะผนังหลอดเลือดและลดความเสี่ยงหลอดเลือดแข็งตัว
หัวใจของประเด็นนี้คือ งานวิจัยใหม่ที่ออกแบบ DNA treatment ชนิด polypurine hairpins หรือ PPRH เล็งยีน PCSK9 โดยตรง เพื่อลดคอเลสเตอรอลเลวโดยไม่ต้องพึ่ง statin แนวทางนี้ไม่ใช่แค่เทคโนโลยีสวยหรูในห้องทดลอง แต่สะท้อนการเปลี่ยนทิศของการรักษาโรคหัวใจ จากการคุมไขมันแบบเหมาเข่งด้วยยากินรายวัน ไปสู่การแพทย์แม่นยำที่ปรับระดับยีนเฉพาะจุด ถามว่าควรตื่นเต้นไหม คำตอบคือใช่ แต่ต้องตื่นตัวแบบมีสติ เพราะตอนนี้หลักฐานยังอยู่ในระดับสัตว์ทดลองและการทดลองทางคลินิกช่วงต้นเท่านั้น
PCSK9 ลดคอเลสเตอรอลเลวได้อย่างไร และ PPRH เข้าไปแทรกแซงตรงไหน
ถ้าจะเข้าใจว่า DNA treatment ตัวนี้สำคัญแค่ไหน ต้องเริ่มจากบทบาทของ PCSK9 โปรตีนตัวนี้เปรียบเหมือนสวิตช์ที่คอยลดจำนวนตัวรับ LDL บนผิวเซลล์ เมื่อ PCSK9 ทำงานมาก ตัวรับ LDL จะถูกทำลายลง ทำให้คอเลสเตอรอลชนิด LDL หรือคอเลสเตอรอลเลวลอยอยู่ในกระแสเลือดมากขึ้น เพิ่มความเสี่ยงคราบไขมันเกาะผนังหลอดเลือดและภาวะหลอดเลือดแข็งตัว
นักวิจัยออกแบบ PPRH ซึ่งเป็นสายดีเอ็นเอสายเดี่ยวสั้นๆ ที่จับกับลำดับดีเอ็นเอหรืออาร์เอ็นเอแบบจำเพาะ เมื่อจับกับยีน PCSK9 แล้วจะรบกวนขั้นตอนถอดรหัสยีน ทำให้เซลล์สร้าง PCSK9 ลดลง ผลคือจำนวนตัวรับ LDL บนผิวเซลล์เพิ่มขึ้น เซลล์จึงดึง LDL ออกจากเลือดได้มากขึ้น งานนี้ไม่ใช่การกดคอเลสเตอรอลแบบวงกว้างอย่าง statin แต่คือการปิดก๊อกที่ทำลายตัวรับ LDL โดยตรง ซึ่งเป็นแนวคิดแบบยีนบำบัด cholesterol ที่เจาะจงเป้าหมายเฉพาะตัว
ตัวเลขที่น่าประทับใจ HpE12 กด PCSK9 ได้ 87% ลด LDL เกือบ 50%
ในบรรดา PPRH ที่ทดลอง นักวิจัยพบว่าโมเลกุลชื่อ HpE12 ให้ผลดีที่สุด ในระดับเซลล์ HpE12 ลดระดับอาร์เอ็นเอของ PCSK9 ได้ 74% และลดระดับโปรตีน PCSK9 ได้ถึง 87% ซึ่งถือเป็นตัวเลขที่สูงมากในโลกของยีนบำบัด ในหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่แสดงยีน PCSK9 ของมนุษย์ การฉีด HpE12 เพียงเข็มเดียวทำให้ระดับ PCSK9 ในพลาสมาลดลงประมาณ 50% และคอเลสเตอรอลลดลง 47% ภายในวันที่สามหลังการฉีด
คำพูดที่ควรจำคือ “HpE12 decreases PCSK9 RNA levels by 74% and protein levels by 87%” ซึ่งชี้ชัดว่าการเล็งยีน PCSK9 แบบเฉพาะจุดให้ผลแรงกว่าที่หลายคนคาดคิด เมื่อเทียบกับข่าวยีนบำบัดอีกด้านที่รายงานว่า DNA treatment แบบเข็มเดียวลด LDL ในมนุษย์ได้ 52% ในการทดลองครั้งแรก จะเห็นภาพอนาคตชัดว่า สนามการลดคอเลสเตอรอลกำลังขยับจากยากินทุกวันสู่การรักษาเข็มเดียวหรือไม่กี่ครั้งที่เปลี่ยนการแสดงออกของยีนระยะยาว
ทางเลือกแทน statin สำหรับคนแพ้ยา และก้าวสู่การแพทย์แม่นยำ
สิ่งที่ทำให้แนวทางนี้น่าสนใจต่อผู้ป่วยคือมันถูกออกแบบให้เป็นทางเลือกแทน statin โดยตรง นักวิจัยชี้ว่าการใช้ PPRH เล็ง PCSK9 แทน statin อาจเลี่ยงผลข้างเคียงอย่างกล้ามเนื้ออักเสบหรือ myopathy ที่พบได้ในผู้ใช้ statin บางราย แถม PPRH โดยเฉพาะ HpE12 ยังมีข้อดีเรื่องต้นทุนการสังเคราะห์ต่ำ มีความคงตัว และไม่กระตุ้นภูมิคุ้มกันมากนัก จึงถูกเสนอว่าเป็น therapeutic oligonucleotide ที่น่าสนใจสำหรับการลดคอเลสเตอรอลเลว
ในเชิงการรักษาโรคหัวใจ แนวนี้หมายความว่าคนที่แพ้ statin หรือใช้ statin แล้ว LDL ยังไม่ลดถึงเป้าหมายอาจมีทางเลือกใหม่เพิ่มเข้ามาในอนาคต เพราะหากอนาคตการทดลองในมนุษย์ยืนยันผล การเล็ง PCSK9 ด้วย PPRH อาจถูกนำมาใช้ร่วมกับยาลดไขมันชนิดอื่นเพื่อคุม LDL แบบเฉพาะบุคคล นี่คือภาพของการแพทย์แม่นยำในโรคหัวใจ ที่ไม่ได้ให้ยาตามค่าเฉลี่ย แต่เลือกวิธีตามยีน เป้าหมาย และความทนต่อยาในแต่ละคน
จาก PPRH ถึง CRISPR ยีนบำบัด cholesterol เปลี่ยนเกมระยะยาวได้หรือไม่
แม้งาน PPRH เล็ง PCSK9 ยังอยู่ในระดับหนูทดลอง ทำให้ต้องมีการศึกษาต่อเพื่อพิสูจน์ความปลอดภัยและประสิทธิผลในมนุษย์ แต่ทิศทางภาพใหญ่ของยีนบำบัด cholesterol นั้นชัดเจน นักวิทยาศาสตร์กำลังเดินหน้าพัฒนา DNA treatment แบบปรับแต่งยีนถาวรด้วยเทคโนโลยี CRISPR เพื่อลด LDL ระยะยาวหลังรักษาเพียงครั้งเดียว โดยเป้าหมายบางตัวอย่าง CTX310 เลียนแบบการกลายพันธุ์ตามธรรมชาติที่ลด LDL ผ่านการลดโปรตีน ANGPTL3 ในตับ
ข่าวดีคือการทดลองในมนุษย์ที่ตัด LDL ได้ 52% ภายในการรักษาเข็มเดียวและยังคงปลอดภัยและมีผลต่อเนื่องหนึ่งปีแสดงให้เห็นว่ากรอบคิดนี้ไม่ได้เป็นแค่ทฤษฎี ข่าวร้ายคือเรายังต้องระมัดระวังเรื่องผลข้างเคียงระยะยาว การควบคุมการแสดงออกของยีน และจริยธรรมการแก้ไขพันธุกรรม อย่างไรก็ดี หากงานวิจัยทั้งในสาย PPRH เล็ง PCSK9 และสาย CRISPR ยืนยันผลได้อย่างต่อเนื่อง การรักษาโรคหัวใจในอนาคตอาจไม่เริ่มต้นที่ใบสั่งยากิน แต่เริ่มต้นที่การอ่านยีนและเลือก DNA treatment ที่เหมาะกับแต่ละคนจริงๆ
