พิษสัตว์และการรักษา เมื่ออาวุธร้ายกลายเป็นยาเม็ดจากธรรมชาติ

จากพิษร้ายสู่แนวคิดยาจากธรรมชาติยุคใหม่

พิษสัตว์และการรักษา คือแนวคิดทางวิทยาศาสตร์ชีววิทยาที่ศึกษาสารพิษจากสัตว์ เช่น แมงป่องและงูพิษ เพื่อค้นหาเปปไทด์และโปรตีนที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ นำมาพัฒนาเป็นยาต้านการอักเสบ ยาต้านไวรัส ยาแก้ปวด และยารักษาโรคเรื้อรัง รวมถึงเป็นฐานของการพัฒนาเภสัชกรรมแบบใหม่ที่อาศัยโมเลกุลจากธรรมชาติที่ถูกคัดกรองโดยวิวัฒนาการยาวนานหลายล้านปีแทนสารสังเคราะห์ที่มนุษย์ออกแบบเองทั้งหมด มุมมองที่ควรพูดตรง ๆ คือ โลกการแพทย์กำลังหันกลับไปมองธรรมชาติอย่างจริงจัง เพราะระบบป้องกันตัวของสัตว์มีประสิทธิภาพกว่าแล็บของมนุษย์ในหลายมิติ นักวิจัยกำลังถามคำถามง่ายแต่แรงว่า เราจะดื้อดึงออกแบบยาสังเคราะห์ต่อไป หรือจะยอมรับว่าธรรมชาติทำการทดลองให้เรามานานแล้วและถึงเวลาตีความให้กลายเป็นยาเม็ดที่คนเข้าถึงได้

แมงป่อง เปลี่ยนภาพจากสัตว์น่ากลัวเป็นคลังยาต้านการอักเสบและโรคตับ

แมงป่องเคยอยู่ในภาพจำของคนว่าเป็นสัตว์อันตราย แต่สำหรับนักวิทยาศาสตร์ชีววิทยา แมงป่องคือเหมืองทองของเปปไทด์ชีวภาพ จากการบันทึกพบแมงป่องมากกว่า 2,700 ชนิดใน 20 วงศ์ ซึ่งให้แหล่งโมเลกุลหลากหลายมหาศาล พิษแมงป่องประกอบด้วยโปรตีน เปปไทด์ เอนไซม์ และโมเลกุลขนาดเล็กที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับและช่องไอออนบนเซลล์ ทำให้เกิดฤทธิ์ที่เฉพาะเจาะจงอย่างมาก งานทบทวนล่าสุดชี้ว่าเปปไทด์จากพิษแมงป่องมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้านไวรัส แก้ปวด ปรับการทำงานภูมิคุ้มกัน และมีศักยภาพต่อโรคตับเรื้อรัง ตัวอย่างเช่น BmKK2 จากแมงป่อง Buthus martensii Karsch สามารถยับยั้งช่องไอออน Kv1.3 บนมาโครฟาจและทีเซลล์ ลดการทำงานของเส้นทาง TLR4 และ NF-κB ทำให้ไซโตไคน์อักเสบอย่าง TNF-α และ IL-1β ลดลง การทดลองในหนูที่มีภาวะไขมันพอกตับอักเสบไม่ติดแอลกอฮอล์พบว่า BmKK2 ช่วยลดไขมัน การอักเสบ และพังผืดในตับได้อย่างชัดเจนด้วยกลไกนี้

เปปไทด์พิษแมงป่องกับโรคอักเสบและไวรัสตับ ทำไมต้องให้โอกาส

หากมองด้วยสายตาของแพทย์โรคเรื้อรัง โรคอักเสบและโรคตับคือความล้มเหลวเรื้อรังของระบบภูมิคุ้มกันที่ทำร้ายเนื้อเยื่อตัวเอง งานวิจัยด้านพิษสัตว์และการรักษาเสนอว่าเปปไทด์จากแมงป่องสามารถเข้าไปจูนระบบนี้ในระดับโมเลกุล เปปไทด์กลุ่มที่มีสะพานซัลไฟด์ภายในให้ความเสถียรทั้งทางความร้อน เคมี และการถูกเอนไซม์ย่อย แถมยังจับและปรับช่องโซเดียม โพแทสเซียม แคลเซียม และคลอไรด์ที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันได้โดยตรง อีกด้านหนึ่ง เปปไทด์ที่ไม่มีสะพานซัลไฟด์มักมีโครงสร้างเชิงเส้นสั้น สามารถโต้ตอบกับเยื่อหุ้มเซลล์หรือตัวรับ TLR4 เพื่อลดสัญญาณอักเสบที่เกินจำเป็น งานทดลองหลายชิ้นรายงานว่าเปปไทด์เช่น Smp76 Ctry2459 BmKDfsin4 และ Mucroporin-M1 มีฤทธิ์ต้านไวรัสที่เกี่ยวข้องกับโรคตับ เช่นไวรัสตับอักเสบ โดยขัดขวางขั้นตอนต่าง ๆ ของวงจรชีวิตไวรัส เมื่อเทียบกับยาสังเคราะห์ที่มักมีเป้าหมายเดี่ยว เปปไทด์พิษแมงป่องทำงานแบบปรับสมดุลทั้งภูมิคุ้มกัน การอักเสบ และไวรัสพร้อมกัน จึงมีศักยภาพเป็นยาตัวใหม่สำหรับโรคตับอักเสบเรื้อรังและพังผืดตับที่ยังไม่มีทางเลือกการรักษาที่น่าพอใจ คำถามสำคัญคือเราจะปฏิเสธสารจากธรรมชาติที่ถูกวิวัฒนาการปรับแต่งแล้วหรือไม่ ในเมื่อเทคโนโลยีสมัยใหม่ตั้งแต่การแยกโปรตีนด้วย HPLC การอ่านยีน และโครงสร้างสามมิติ ไปจนถึงปัญญาประดิษฐ์และนาโนดีลิเวอรีพร้อมจะช่วยออกแบบเปปไทด์ให้ปลอดภัยและใช้ในคลินิกได้อนาคตของการพัฒนาเภสัชกรรมในกลุ่มนี้จึงไม่ใช่ฝันลม ๆ แล้ง ๆ แต่เป็นเส้นทางที่มีเครื่องมือรองรับชัดเจน

งูหางกระดิ่งกับโปรตีนต้านพิษธรรมชาติ พลิกเกมยาแก้พิษงู

ขยับมาที่งูพิษ เรื่องน่าคิดคือทำไมงูหางกระดิ่งถึงไม่ตายเพราะพิษตัวเอง นักชีววิทยาค้นพบว่าภายในเลือดของงูหางกระดิ่ง western diamondback มีโปรตีนต้านสารพิษตามธรรมชาติที่ปกป้องมันจากการถูกพิษตนเอง ระบบนี้ถูกวิวัฒนาการให้ทนต่อสารพิษจากงูหลายสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกัน งานวิจัยจากทีมหนึ่งค้นพบโปรตีนชื่อ FETUA-3 ในปี 2022 และพบว่ามันสามารถยับยั้งเมทัลโลโปรตีนเนสจำนวนมากในพิษงูหางกระดิ่ง และยังจับและยับยั้งพิษของงูหางกระดิ่งชนิดอื่นได้ด้วย แนวคิดที่ตรงและแรงคือ เมื่อธรรมชาติบรรจุสารต้านพิษที่มีประสิทธิภาพไว้ในตัวงูเอง ทำไมเรายังพึ่งแอนติบอดีจากม้าเป็นหลัก ระบบยาต้านพิษงูในปัจจุบันอาศัยการฉีดพิษเข้าไปในสัตว์ขนาดใหญ่ เก็บแอนติบอดีที่ร่างกายสัตว์สร้างขึ้น แล้วนำมาทำเป็นยา ซึ่งมีต้นทุนสูง คุณภาพและประสิทธิภาพแปรผัน และอาจทำงานได้ไม่ดีต่อพิษจากงูหลากชนิด แถมยังเสี่ยงต่อการเกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันรุนแรงในคนไข้ ในโลกที่งูกัดยังถูกจัดให้เป็นหนึ่งในโรคเขตร้อนที่ถูกละเลย โดยมีผู้เสียชีวิตราว 80,000 ถึง 140,000 คนต่อปี และยังมีผู้รอดชีวิตที่พิการอีกหลายแสนคน คำถามเชิงนโยบายคือเราจะยอมให้ระบบยาต้านพิษแบบเดิมยืดเยื้อไปอีกกี่สิบปี งานทดลองในห้องปฏิบัติการล่าสุดใช้การผสมโปรตีน FETUA หลายชนิดเข้าด้วยกัน พบว่าคอมบิเนชันเหล่านี้ให้การป้องกันพิษงูแรงกว่ายาต้านพิษจากแกะที่ใช้กันอยู่ถึงประมาณ 10 เท่า และสามารถลบล้างฤทธิ์致ตายของพิษงูหางกระดิ่ง พร้อมทั้งให้การป้องกันกว้างต่อพิษงูไวเปอร์หลายชนิดที่ห่างกันด้วยวิวัฒนาการหลายล้านปี นี่ไม่ใช่แค่การปรับสูตรยา แต่คือการเปลี่ยนกรอบคิดจากแอนติบอดีสัตว์ฟาร์ม ไปสู่โปรตีนธรรมชาติที่วิวัฒนาการทดสอบแล้ว

จากพิษสู่ยา เปลี่ยนวิธีคิดการพัฒนาเภสัชกรรมให้เดินตามวิวัฒนาการ

จุดร่วมของพิษแมงป่องและโปรตีนเลือดงูหางกระดิ่งคือการบังคับให้วงการยาเผชิญความจริงว่า ยาจากธรรมชาติไม่ใช่ทางเลือกเสริม แต่คือแกนหลักของนวัตกรรมสำคัญหลายอย่าง นักวิจัยด้านงูพิษย้ำว่า “ยาสำคัญจำนวนมากของเรามาจากธรรมชาติ และองค์ประกอบของยาต้านพิษที่ดีกว่ายาเชิงพาณิชย์นั้นอยู่ในตัวงูเหล่านี้มาตลอด” นี่คือการยอมรับว่าธรรมชาติได้แก้โจทย์ที่มนุษย์งมอยู่นานแล้ว ด้านแมงป่อง งานทบทวนชี้ว่าการใช้ปัญญาประดิษฐ์ แมชชีนเลิร์นนิง การแสดงโมเลกุลแบบ high-throughput และไบโออินฟอร์แมติกส์จะเร่งการค้นพบและออกแบบเปปไทด์ใหม่ให้เหมาะกับการใช้จริง รวมถึงการใช้ระบบนำส่งระดับนาโนและแบบจำลองโรคตับที่เข้มงวดเพื่อผลักดันเปปไทด์ที่มีศักยภาพเข้าสู่การทดลองทางคลินิกในที่สุด ขณะเดียวกัน ฝั่งยาต้านพิษงู ทีมวิจัยกำลังใช้กลยุทธ์เดียวกันเพื่อจัดการกับกลุ่มสารพิษอื่น และมองว่าการใช้โปรตีนธรรมชาติแบบ recombinant จะสามารถพัฒนาเป็นยาต้านพิษในสัตวแพทย์ก่อน แล้วตามด้วยการรักษามนุษย์ในระยะต่อมา เส้นทางนี้คือการเปลี่ยนกรอบจากการสร้างสารสังเคราะห์จากศูนย์ ไปสู่การคัดเลือกโมเลกุลที่ผ่านการปรับแต่งโดยวิวัฒนาการแล้ว การพัฒนาเภสัชกรรมยุคใหม่จึงควรเริ่มด้วยคำถามว่า ธรรมชาติแก้ปัญหานี้อย่างไร แล้วเราจะตีความและผลิตซ้ำอย่างปลอดภัยได้อย่างไร มากกว่าจะเริ่มจากกระดานเปล่าแล้วหวังว่าจะบังเอิญเจอคำตอบ