เมื่อเซลล์มะเร็งฉลาดกว่าอิมมูโนเธอราปี กลไกความต้านทานที่ถูกเปิดโปง

อิมมูโนเธอราปีไม่ใช่คำตอบเดียว เมื่อความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันเกิดขึ้น

ความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันในมะเร็งหมายถึงภาวะที่เซลล์มะเร็งสามารถหลบเลี่ยงการถูกตรวจพบและกำจัดโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย ทำให้การรักษาด้วยอิมมูโนเธอราปีซึ่งมุ่งกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันให้โจมตีมะเร็งไม่ให้ผลตามคาด ภาวะนี้เกี่ยวข้องทั้งกับการปรับตัวของกระบวนการเผาผลาญในเซลล์มะเร็ง การสร้างสภาพแวดล้อมเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกัน และเครือข่ายการอักเสบที่เอื้อให้มะเร็งอยู่รอดยาวนาน

การมองว่าอิมมูโนเธอราปีคือยาวิเศษสำหรับมะเร็งทุกชนิดเป็นความเข้าใจที่อันตราย เพราะในความเป็นจริงเซลล์มะเร็งกำลังเรียนรู้และพัฒนากลไกการต้านทานต่อภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่อง ความคืบหน้าล่าสุดชี้ชัดว่ากลไกการต้านทานไม่ได้เกิดจากยีนเพียงไม่กี่ตัว แต่เป็นผลรวมของการเปลี่ยนแปลงเชิงเมแทบอลิซึมและการอักเสบที่ซับซ้อนในสภาพแวดล้อมเนื้องอก นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยแห่งหนึ่งพบว่าความเครียดจากเมทิลไกล็อกซาลซึ่งเป็นผลพลอยได้จากเมแทบอลิซึมของเนื้องอกช่วยส่งเสริมภาวะกดภูมิคุ้มกันและการเกิดเมตาสเตส รวมทั้งมีส่วนต่อความต้านทานต่ออิมมูโนเธอราปีในมะเร็งเต้านมชนิดทริเปิลเนกาทีฟ สิ่งนี้ตอกย้ำว่าหากไม่เข้าใจวิธีที่เซลล์มะเร็งหลบเลี่ยง การใช้ยาเพียงตัวเดียวจะตามเกมไม่ทัน

เมทิลไกล็อกซาลและอินเตอร์เฟอรอน เมื่อการเผาผลาญและการอักเสบหันมาปกป้องมะเร็ง

มุมหนึ่งที่มักถูกมองข้ามในความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันคือบทบาทของเมแทบอลิซึมเนื้องอก เซลล์มะเร็งเติบโตเร็วและใช้กลูโคสจำนวนมาก ส่งผลให้เกิดเมทิลไกล็อกซาลโมเลกุลที่มีความไวต่อปฏิกิริยาสูงซึ่งถูกระบุแล้วว่าเป็นปัจจัยสำคัญต่อการลุกลามและการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมทริเปิลเนกาทีฟ เมื่อการสร้างเมทิลไกล็อกซาลมากเกินกว่าระบบกำจัดของไกล็อกซาเลสจะรับไหว จึงเกิดภาวะเมทิลไกล็อกซาลสเตรสที่ส่งเสริมการสร้างเมตาสเตสและยังปรับบรรยากาศภูมิคุ้มกันในเนื้องอกให้เอื้อประโยชน์ต่อมะเร็งด้วย

งานวิจัยเดียวกันพบว่าความเครียดนี้สัมพันธ์กับการสะสมของเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดกดการตอบสนองต่อต้านเนื้องอกที่มาจากกรานูโลไซต์หรือ g MDSCs ซึ่งช่วยให้เนื้องอกหลบเลี่ยงการเฝ้าระวังของภูมิคุ้มกัน นี่คือภาพชัดว่ากลไกการต้านทานไม่ได้อยู่แค่ในเซลล์มะเร็ง แต่ดึงเอาเซลล์ภูมิคุ้มกันมาช่วยสร้างโล่กำบัง ขณะเดียวกันทีมนักวิทยาศาสตร์อีกแห่งหนึ่งค้นพบเส้นทางใหม่ที่เชื่อมการได้รับอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่สองอย่างต่อเนื่องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียซึ่งลงเอยด้วยภาวะกดภูมิคุ้มกัน น่าสังเกตว่าตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างอินเตอร์เฟอรอนซึ่งแรกเริ่มช่วยระดมเซลล์ทีและบีมาทำลายมะเร็งกลับกลายเป็นสนับสนุนการเติบโตของเนื้องอกเมื่อติดอยู่ในระบบนานเกินไป ทีมวิจัยรายงานว่าเมื่อถ่ายโอนเซลล์เมลาโนมาเหล่านี้ไปยังแบบจำลองสัตว์ การได้รับอินเตอร์เฟอรอนชนิดนี้เรื้อรังกลับทำให้เนื้องอกโตมากขึ้นอย่างที่ไม่คาดคิด สองกรณีนี้เตือนให้เราเลิกคิดแบบขาวดำว่าอะไรดีต่อภูมิคุ้มกัน เพราะความจริงคือดีหรือร้ายขึ้นกับบริบทและระยะเวลาที่ร่างกายได้รับสัญญาณนั้น

แตกเกราะมะเร็งตับอ่อนและรีโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันด้วย mRNA

หากมะเร็งเต้านมทริเปิลเนกาทีฟและเมลาโนมาแสดงให้เห็นว่าเมแทบอลิซึมและอินเตอร์เฟอรอนเปลี่ยนภูมิคุ้มกันให้เป็นโล่มะเร็ง มะเร็งตับอ่อนก็เผยให้เห็นอีกด้านหนึ่งของกลไกการต้านทาน คือการสร้างเครือข่ายการอักเสบและสภาพแวดล้อมเนื้องอกที่หนาแน่นไปด้วยเนื้อเยื่อและเซลล์ช่วยเหลือ นักวิจัยจากศูนย์มะเร็งแห่งหนึ่งระบุวิธีที่มีแนวโน้มดีในการทำให้หนึ่งในเกราะป้องกันหลักของมะเร็งตับอ่อนอ่อนแรงลง โดยเน้นไปที่การปิดกั้นตัวรับการอักเสบ IL1RAP ซึ่งมีบทบาทศูนย์กลางในการส่งสัญญาณการอักเสบและประสานเครือข่ายเซลล์รอบเนื้องอกตับอ่อน

เมื่อ IL1RAPทำหน้าที่เป็นจุดควบคุมร่วมให้สัญญาณอักเสบหลายสายนักวิจัยพบว่าการยับยั้งมันสามารถรบกวนเครือข่ายสนับสนุนเนื้องอกที่กว้างกว่าการเล็งไปที่สัญญาณเดี่ยว ในการทดลองก่อนคลินิกการยับยั้ง IL1RAP ทำให้สภาพแวดล้อมเนื้องอกเปลี่ยนไปอย่างสำคัญ เซลล์ที่กดภูมิคุ้มกันลดจำนวนลง ขณะที่เซลล์ทีต้านมะเร็งกลับมีความกระฉับกระเฉงมากขึ้น เนื้องอกเกิดพังผืดน้อยลงและตอบสนองต่อการรักษาแบบผสมดีขึ้น แนวทางดังกล่าวกำลังเดินหน้าสู่การทดลองในผู้ป่วยโดยวางแผนใช้การรักษาเป้าหมายที่ IL1RAP ร่วมกับเคมีบำบัดและอิมมูโนเธอราปีก่อนการผ่าตัดมะเร็งตับอ่อนที่สามารถผ่าตัดได้ ขณะเดียวกันอีกทีมหนึ่งใช้เทคโนโลยี mRNA และอนุภาคนาโนไขมันเพื่อรีโปรแกรมแมคโครฟาจที่สัมพันธ์กับเนื้องอกให้ลดพฤติกรรมกดภูมิคุ้มกันและช่วยดึงเซลล์ทีเข้าสู่เนื้องอกมากขึ้นในแบบจำลองสัตว์ การเล่นงานสภาพแวดล้อมเนื้องอกจากทั้งมุมการอักเสบและการรีโปรแกรมเซลล์ช่วยเหลือคือสัญญาณชัดว่าการต่อสู้ไม่ใช่ระหว่างยาและเซลล์มะเร็งเท่านั้น แต่เป็นการจัดระเบียบชุมชนเซลล์ทั้งหมดรอบเนื้องอกใหม่

เมื่อเซลล์มะเร็งหลบเลี่ยง เราต้องใช้ยาผสมและโจมตีหลายจุดพร้อมกัน

ข้อสรุปใหญ่จากงานวิจัยเหล่านี้คือ เซลล์มะเร็งหลบเลี่ยงภูมิคุ้มกันด้วยกลไกการต้านทานที่ซับซ้อนเกินกว่าจะถูกทำลายด้วยอิมมูโนเธอราปีตัวเดียว ความเครียดจากเมทิลไกล็อกซาลไม่เพียงสร้างเมตาสเตส แต่ยังดึงเซลล์ g MDSCs มาสะสมผ่านการเปิดใช้งานเส้นทางการอักเสบและเพิ่มการแสดงออกของตัวกระตุ้นการดึงดูดเซลล์เหล่านี้ ทีมวิจัยได้ทดลองแนวทางรักษาที่มุ่งทำให้เมทิลไกล็อกซาลเป็นกลางโดยใช้คาร์โนซีนโมเลกุลที่สามารถดักจับมัน และเมื่อใช้ร่วมกับยาต้าน PD 1 ในแบบจำลองมะเร็งเต้านมทริเปิลเนกาทีฟที่ดื้อต่ออิมมูโนเธอราปี กลยุทธ์นี้ช่วยลดการสะสมของ g MDSCs และลดภาระเมตาสเตสที่ปอดลง นี่คือหลักฐานชัดว่าการโจมตีทั้งเมแทบอลิซึมและจุดตรวจภูมิคุ้มกันพร้อมกันสามารถพลิกความต้านทานได้

ด้านอินเตอร์เฟอรอน ทีมนักวิจัยแสดงให้เห็นว่าเมื่อตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันนี้อยู่ในระบบนานเกินไปมันจะเชื่อมโยงไปสู่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียจนก่อภาวะกดภูมิคุ้มกัน และที่สำคัญคือการบล็อกโปรสตาแกลนดิน E2 สามารถพลิกความดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้าน PD 1 ได้ โดยในสัตว์ทดลองเก้าจากสิบตัวเนื้องอกหดหายไปทั้งหมดและไม่กลับมาอีกแม้เคยดื้อต่ออิมมูโนเธอราปีมาก่อน นี่เป็นประโยคที่ควรจดจำ เพราะมันพิสูจน์ว่าการผสมยาที่จี้เส้นทางอักเสบเฉพาะร่วมกับยาตรวจจุดภูมิคุ้มกันอาจให้ผลที่ต่างไปอย่างสิ้นเชิงจากการใช้ยาตัวเดียว งานเกี่ยวกับ IL1RAP และอนุภาคนาโน mRNA ก็สะท้อนภาพเดียวกันว่าการเข้าใจทั้งกลยุทธ์เมแทบอลิซึมและการอักเสบของมะเร็งเปิดช่องให้เราออกแบบการรักษาแบบผสมที่ฉลาดกว่า ไม่ยึดติดกับแนวคิดอิมมูโนเธอราปีโดดเดี่ยวที่พิสูจน์แล้วว่ามักถูกเซลล์มะเร็งแปรเป็นเกราะมากกว่าบาดแผล

เดินหน้าสู่ยุคอิมมูโนเธอราปีแบบบูรณาการ โจทย์ไม่ใช่แค่เพิ่มยาแต่ต้องเพิ่มความเข้าใจ

เมื่อมองร่วมกันผลการศึกษาทั้งหมดกำลังส่งข้อความคมชัดถึงวงการมะเร็งวิทยา ว่าความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันไม่ใช่ความล้มเหลวของยาอย่างเดียว แต่เป็นภาพสะท้อนการที่เรายังเข้าใจไม่ครบว่ามะเร็งใช้เมแทบอลิซึมและการอักเสบสร้างสนามรบอย่างไร นักวิจัยด้านเมทิลไกล็อกซาลชี้ว่าผลการทดลองของพวกเขาเสริมแนวคิดที่ว่าเมแทบอลิซึมของเนื้องอกไม่ได้จำกัดอยู่แค่การให้พลังงานแก่เซลล์มะเร็ง แต่มีบทบาทเชิงรุกในการปรับโครงสร้างสภาพแวดล้อมภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และงานนี้ยังเปิดทางไปสู่การพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ที่ผสมผสานอิมมูโนเธอราปีกับการโจมตีเมแทบอลิซึมเพื่อฟื้นฟูการป้องกันของระบบภูมิคุ้มกันและลดการเกิดเมตาสเตสพร้อมทั้งสร้างโอกาสในการหาไบโอมาร์กเกอร์เพื่อทำนายการตอบสนองต่ออิมมูโนเธอราปีและปรับการรักษาให้เหมาะกับผู้ป่วยแต่ละรายได้ดีขึ้น

ในมุมการอักเสบและสภาพแวดล้อมเนื้องอก งานที่ไขกลไกการเปลี่ยนด้านของอินเตอร์เฟอรอนและการบล็อก IL1RAP ช่วยเพิ่มความเข้าใจว่าระบบภูมิคุ้มกันโจมตีมะเร็งอย่างไรแต่ก็ถูกปัจจัยอื่นในสภาพแวดล้อมเนื้องอกขัดขวางได้อย่างไร นักวิจัยคนหนึ่งกล่าวว่างานของพวกเขาเพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับวิธีที่ระบบภูมิคุ้มกันโจมตีเซลล์มะเร็งแต่ก็สามารถถูกปัจจัยอื่นในสภาพแวดล้อมเนื้องอกหยุดยั้งได้เช่นกัน งาน IL1RAP ก็กำลังถูกต่อยอดเป็นการทดลองแบบนีโอแอดจูแวนต์ที่ผสมการรักษาเป้าหมายกับเคมีบำบัดและอิมมูโนเธอราปีก่อนการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งตับอ่อนที่ผ่าตัดได้ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนโมเดลการรักษาให้เน้นการปรับสภาพแวดล้อมเนื้องอกก่อนลงมือผ่าตัด เมื่อรวมกับเทคโนโลยีอนุภาคนาโน mRNA ที่รีโปรแกรมเซลล์ภูมิคุ้มกันในเนื้องอกโดยตรง เรากำลังเข้าสู่ยุคที่คำถามสำคัญไม่ใช่ว่าจะเพิ่มยาเสริมตัวใด แต่คือจะเพิ่มความเข้าใจและการโจมตีหลายจุดอย่างไรให้ทันเกมที่เซลล์มะเร็งกำลังเล่นอยู่