เมื่อเซลล์สมองมนุษย์เดินสายใหม่ในสมองหนู เปิดขอบเขตใหม่ของความยืดหยุ่นสมอง

สมองมนุษย์ในร่างหนูคืออะไร และทำไมควรสนใจ

สมองมนุษย์ในร่างหนูหรือ xenocortical mouse คือแบบจำลองที่นักวิทยาศาสตร์นำเนื้อสมองส่วนคอร์เทกซ์ของมนุษย์ที่พัฒนาเป็นสามมิติจากสเต็มเซลล์ไปปลูกถ่ายทดแทนพื้นที่สมองคอร์เทกซ์ของหนูที่ถูกทำให้ขาดหายทางพันธุกรรม เพื่อให้เนื้อสมองมนุษย์สามารถเจริญเติบโต เชื่อมต่อเข้ากับระบบประสาทของหนู และแสดงกิจกรรมไฟฟ้าในสมองภายในสิ่งมีชีวิต

ประเด็นสำคัญของงานนี้คือ นักประสาทวิทยาจากสแตนฟอร์ดปลูกถ่าย human cortical organoids ลงในหนูที่ถูกตัดทอนเนื้อคอร์เทกซ์และฮิปโปแคมปัสทางพันธุกรรมตั้งแต่ระยะพัฒนา ทำให้เนื้อสมองมนุษย์มีพื้นที่แทบทั้งแผ่นสำหรับเติบโต ผลคือภายในประมาณสามเดือน เนื้อมนุษย์ขยายจนคิดเป็นมากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ของเนื้อคอร์เทกซ์ทั้งหมด และมีการวัดด้วย MRI ว่าปริมาตรก้อนเนื้อที่ปลูกเพิ่มขึ้นถึง 4.7 เท่าระหว่างเดือนที่สองถึงสาม การเริ่มบทสนทนาเรื่องนี้จากตัวเลขชัดเจนแบบนี้สำคัญ เพราะมันบอกเราว่า plasticity ของสมองมนุษย์ไม่ใช่แค่แนวคิด แต่เป็นกระบวนการชีวภาพที่มองเห็นและวัดได้

จากจานเพาะเลี้ยงสู่สมองมีชีวิต: ขั้นต่อไปของ brain organoid transplant

งานวิจัยนี้เกิดขึ้นเพราะข้อจำกัดพื้นฐานมาก นักวิทยาศาสตร์ไม่สามารถทดลองแกะสมองคนขณะคนยังใช้สมองอยู่ได้ ทำให้กระบวนการพัฒนา การต่อสาย และการผิดปกติของสมองมนุษย์ยังเข้าใจได้ไม่ลึกเท่าที่ควร ก่อนหน้านี้การใช้ organoid ในจานเพาะเลี้ยงให้ภาพเพียงบางส่วนของ cortical development study เพราะเนื้อสมองจิ๋วเหล่านี้ไม่มีเลือด ไม่มีประสาทรับความรู้สึก และไม่ต้องควบคุมพฤติกรรมใดเลย

ทีมเดียวกันเคยทำ brain organoid transplant โดยปลูก human cortical organoids ลงในลูกหนูและหนูแรตมาก่อน เซลล์ประสาทมนุษย์สามารถเติบโตและตอบสนองต่อข้อมูลจากหนวดของสัตว์ได้ แต่ปัญหาคือเซลล์มนุษย์เจริญช้ากว่าเซลล์สัตว์ฟันแทะ จึงเกิดการแข่งขันในพื้นที่คอร์เทกซ์ การสร้างหนู apallial ที่ถูกลดเนื้อคอร์เทกซ์จนเหลือสมองน้อยลงประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์เมื่อเทียบกับหนูปกติ แล้วค่อยปลูกออร์กาโนิดมนุษย์เข้าไป จึงเป็นการเลี่ยงสนามแข่งขัน เปิดพื้นที่ให้เนื้อมนุษย์แสดงศักยภาพเต็มที่ และนี่คือจุดหักมุมที่ทำให้แบบจำลองนี้โดดเด่นกว่า organoid ในจานเพาะเลี้ยงทั่วไป

เมื่อ human brain cells mice ต่อสายข้ามสายพันธุ์

สิ่งที่น่าทึ่งที่สุดไม่ใช่แค่เนื้อมนุษย์โตขึ้นเต็มคอร์เทกซ์หนู แต่คือการที่เซลล์ประสาทมนุษย์เข้าไปเป็นส่วนหนึ่งของระบบประสาทหนูอย่างแท้จริง นักวิจัยพบว่าเซลล์เหล่านี้เจริญเป็นเซลล์หลายชนิดของคอร์เทกซ์มนุษย์ มีหลอดเลือดของสัตว์เจ้าบ้านเข้ามาหล่อเลี้ยง และส่งแอกซอนทอดยาวไปจนถึงไขสันหลัง การตรวจเส้นทางประสาทพบทางเดินที่มีโครงสร้างชัดเจนทั้งจากเนื้อมนุษย์ไปยังส่วนต่างๆ และจากโครงสร้างอย่าง thalamus และ pallidum ของหนูเข้าสู่ก้อนเนื้อมนุษย์

ที่สำคัญ การบันทึกสัญญาณแคลเซียมแสดงให้เห็นการปะทุของกิจกรรมประสาทขนาดใหญ่เป็นชุดๆ ยาวหลายวินาทีและเกิดซ้ำทุกไม่กี่นาที นั่นหมายความว่า human brain cells mice กลุ่มนี้ไม่ได้เป็นเพียงก้อนเนื้อเฉยๆ แต่ทำงานเป็นวงจร มีจังหวะ และตอบสนองต่อการกระตุ้นและการบาดเจ็บ นักวิทยาศาสตร์ยังพบเซลล์ชนิดหายากอย่าง L5-ET และเซลล์ที่คล้าย von Economo neurons ซึ่งแทบสร้างให้ครบในโมเดลอื่นไม่ได้ ถ้าเราต้องการเข้าใจ neural plasticity mechanism ในบริบทจริงของระบบประสาท การมีวงจรมนุษย์ที่ต่อสายเข้ากับร่างกายของสิ่งมีชีวิตเช่นนี้คือจุดเปลี่ยน

แบบจำลอง xenocortical mouse กับการอ่านเกมโรคสมองจากในตัวเซลล์

จุดแข็งที่แท้จริงของ xenocortical mouse ไม่ใช่เพียงการโชว์ว่าทำการปลูกถ่ายสำเร็จ แต่คือการสร้างเวทีที่เชื่อมข้อมูลระดับเซลล์ วงจร และพฤติกรรมเข้าด้วยกัน นักวิจัยใช้การถ่ายภาพสมอง การบันทึกไฟฟ้า การวิเคราะห์สเปเชียลทรานสคริปโตมิกส์ และแบบทดสอบพฤติกรรมหลายรูปแบบ เพื่อดูว่าคอร์เทกซ์มนุษย์ที่ฝังอยู่มีผลอย่างไรต่อการเดิน การจำ การเข้าสังคม และการตอบสนองด้านรับความรู้สึก พวกเขายังทดสอบการขาดออกซิเจนรุนแรงเพื่อดูว่าก้อนเนื้อมนุษย์ตอบสนองต่อการบาดเจ็บทั้งในระดับเซลล์และพฤติกรรมได้หรือไม่

ในมุมมองของผู้เขียน สิ่งนี้ทำให้โมเดลนี้กลายเป็นแพลตฟอร์มสำคัญสำหรับศึกษากลไกโรคอย่างภาวะสมองเสื่อมเฉพาะส่วนหน้าและขมับ โรคลมชัก และกลุ่มออทิสติก โดยใช้ human brain cells ที่มาจากผู้ป่วยแต่ละรายเอง นักวิจัยชี้ว่า เราสามารถถามได้ตรงๆ ว่าเซลล์หายากอย่าง VEN มีความเปราะบางต่อโรคมากน้อยเพียงใด หรือเซลล์ที่มีการกลายพันธุ์ก่อโรคลมชักสร้างกิจกรรมวงจรผิดปกติและชักในแบบจำลองนี้หรือไม่ และทดสอบการรักษาในระดับวงจร ถ้า cortical development study เดิมให้ภาพแช่แข็งของช่วงเวลาใดเวลาหนึ่ง โมเดลนี้คือการดูหนังเต็มเรื่องของวงจรสมองมนุษย์ในระบบมีชีวิต

ข้ามเส้นศีลธรรมอย่างรับผิดชอบ หรืออยู่กับความไม่รู้ของโรคสมอง

คำถามใหญ่ที่หลีกไม่พ้นคือจริยธรรม การมีสมองมนุษย์ครอบครองคอร์เทกซ์ของสัตว์กว่า 90 เปอร์เซ็นต์ทำให้หลายคนกังวลว่าเรากำลังสร้างสิ่งมีชีวิตแบบใหม่หรือไม่ แต่ทีมนักวิจัยย้ำว่าหนูเหล่านี้ยังคงเป็นหนู มีระบบประสาทและอวัยวะรับความรู้สึกของหนู เพียงแต่เนื้อคอร์เทกซ์ส่วนใหญ่มีที่มาจากมนุษย์และต่อสายเข้ากับระบบประสาทหนู ขณะเดียวกันก็ยอมรับตรงๆ ว่า การไม่สร้างโมเดลที่ดีขึ้นสำหรับโรคระบบประสาทและจิตเวชก็มีต้นทุนทางจริยธรรมของมันเอง

ในมุมมองของผู้เขียน การเลือกใช้ xenocortical mouse เป็นการประนีประนอมที่ซื่อสัตย์ต่อทั้งวิทยาศาสตร์และจริยธรรม เพราะมันช่วยให้เราศึกษาความยืดหยุ่นของสมองมนุษย์และกลไกโรคในระบบมีชีวิต โดยไม่ต้องยุ่งกับสมองคนโดยตรง และยังเปิดโอกาสให้เราตรวจสอบอย่างเป็นระบบว่าการปรับวงจรประสาทรูปแบบนี้ส่งผลต่อพฤติกรรมของสัตว์อย่างไร ถ้าความยืดหยุ่นของสมองคือกุญแจของการรักษาโรคทางสมอง การยอมเปิดพื้นที่ทดลองแบบมีกรอบชัดเจน อาจเป็นทางเลือกที่รับผิดชอบกว่าการปล่อยให้ความไม่รู้ครอบงำการดูแลผู้ป่วยรุ่นต่อไป