จากการอ่านลำดับยีน สู่การมองโครงสร้างนิวเคลียสแบบสามมิติ
การจัดเรียงดีเอ็นเอ 3 มิติ คือการที่ดีเอ็นเอพับตัวและจัดวางเชิงพื้นที่ภายในโครงสร้างนิวเคลียสของเซลล์ ทำให้บางยีนถูกเปิดใช้งานขณะที่บางยีนถูกปิด ผลของสถาปัตยกรรมสามมิตินี้จึงมีผลโดยตรงต่อการทำงานของยีน และกลไกโรคทางพันธุกรรม เพราะแม้ลำดับดีเอ็นเอจะไม่เปลี่ยน แต่การพับและการสัมผัสกันของบริเวณต่าง ๆ สามารถเปลี่ยนโปรไฟล์การแสดงออกของยีนในระดับเซลล์และเนื้อเยื่อได้อย่างมาก นักวิทยาศาสตร์เริ่มเห็นตรงกันว่าลำดับยีนอย่างเดียวไม่พออีกต่อไป โครงสร้างสามมิติของจีโนมคือชั้นการควบคุมระดับสูงที่เชื่อมระหว่างลำดับดีเอ็นเอกับการทำงานของยีนโดยตรง และสถาปัตยกรรมนี้ยังถูกจัดระเบียบซ้ำอยู่ตลอดเวลาตามสภาวะของเซลล์ ไม่ว่าจะเป็นระหว่างการพัฒนา การเสื่อม หรือการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ นี่คือเหตุผลที่การศึกษาโรคด้วยมุมมองโครงสร้างจีโนมเริ่มถูกมองว่าเป็นทางออกใหม่ในการทำความเข้าใจโรคดื้อยาและโรคซับซ้อน
อัลไซเมอร์ในมิติที่ซ่อนอยู่ของจีโนม เมื่อการพับดีเอ็นเอผิดจังหวะ
งานวิจัยใหม่ด้านสมองผู้ป่วยอัลไซเมอร์ชี้ให้เห็นว่าปัญหาไม่ได้อยู่ที่คราบอะไมลอยด์หรือพันธะโปรตีนอย่างเดียวอีกต่อไป แต่ยังอยู่ที่การจัดเรียงดีเอ็นเอ 3 มิติที่เปลี่ยนไปในเซลล์สมองบางชนิด การพับของจีโนมที่ผิดรูปทำให้บริเวณควบคุมยีนจับคู่กับเป้าหมายใหม่ ส่งผลให้โปรไฟล์การทำงานของยีนเปลี่ยน และกระทบต่อการจัดระเบียบของเนื้อเยื่อสมองโดยรวม ทีมวิจัยใช้เทคนิคเดี่ยวเซลล์และแบบจำลองดีพเลิร์นนิงเพื่อตรวจทั้งการทำงานของยีนและการสัมผัสกันของจีโนมภายในเซลล์เดียวกัน แล้วเชื่อมโยงกับแผนที่เชิงพื้นที่ของเนื้อเยื่อสมอง ผลที่ได้คือภาพรวมของการจัดเรียงจีโนมที่เปลี่ยนไปอย่างสม่ำเสมอในเซลล์สมองหลายชนิดของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ พร้อมการจัดอันดับบริเวณควบคุมที่น่าจะมีบทบาทเชิงกลไกและเหมาะสำหรับการพัฒนายาในอนาคต นี่เป็นการเลื่อนโฟกัสจากการไล่หากลายพันธุ์เดี่ยว ๆ ไปสู่การถามว่าการเปลี่ยนโครงสร้างระดับสูงกำลังขับโรคอย่างไร
การซ่อมแซมเนื้อเยื่อหลังบาดเจ็บ ดีเอ็นเอไม่ได้แค่เปิดปิดยีนแต่ย้ายตำแหน่งตัวเอง
เมื่อเนื้อเยื่อได้รับบาดเจ็บ เซลล์ไม่ได้ตอบสนองด้วยการเปิดยีนซ่อมแซมเพียงอย่างเดียว ดีเอ็นเอยังเปลี่ยนวิธีจัดวางในโครงสร้างนิวเคลียส สร้างลูปและสะพานใหม่ระหว่างบริเวณที่ห่างกันในลำดับเชิงเส้นเพื่อให้ยีนสำคัญอยู่ในตำแหน่งที่พร้อมทำงานมากขึ้น การสร้างลูปโครมาตินเหล่านี้ถูกพิสูจน์ในสัตว์ทดลองว่าเป็นขั้นตอนจำเป็นสำหรับการฟื้นฟูเนื้อเยื่อหลังบาดเจ็บ คำถามเชิงความคิดเห็นที่น่าคิดคือ หากสถาปัตยกรรมจีโนมคือชั้นการควบคุมที่จำเป็นต่อการงอกใหม่ของเนื้อเยื่อ แล้วในโรคที่ฟื้นตัวไม่ดี เช่น แผลเรื้อรังหรือการเสื่อมของอวัยวะ เรากำลังเผชิญกับปัญหาการจัดเรียงโครงสร้างระดับนิวเคลียสที่บกพร่องมากกว่าปัญหายีนเสียเพียงไม่กี่ตำแหน่งหรือไม่ ผลงานนี้ยืนยันว่าการทำงานของยีนหลังบาดเจ็บขึ้นกับทั้งยีนที่เปิดปิดและการจัดระเบียบใหม่ของดีเอ็นเอภายในโครงสร้างนิวเคลียส
เสาอากาศจิ๋วของเซลล์ หายไปนิดเดียวแต่หัวใจทารกเปลี่ยนทั้งระบบ
ในภาวะหัวใจพิการแต่กำเนิด นักวิจัยพบกลไกใหม่ที่ซ่อนอยู่บนพื้นผิวเซลล์ คือโครงสร้างปฐมซิเลียมซึ่งมีรูปร่างคล้ายเสาอากาศขนาดจิ๋ว ยื่นออกมาจากเซลล์เกือบทุกชนิดและทำหน้าที่รับสัญญาณเคมีจากภายนอกเพื่อนำไปกำหนดการตัดสินใจของเซลล์ ภายในเสาอากาศนี้มีโปรตีนสามชนิด TAK1 TAB2 และ PKA-Cα ทำงานร่วมกันเป็นศูนย์กลางส่งสัญญาณให้เซลล์ต้นกำเนิดพัฒนาเป็นเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจตามลำดับที่ถูกต้อง เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับระบบสัญญาณนี้ การสื่อสารในเสาอากาศจิ๋วเกิดข้อบกพร่อง ทำให้เซลล์ได้รับคำสั่งผิดจังหวะและแปรสภาพเป็นโครงสร้างหัวใจที่ผิดรูป จนนำไปสู่หัวใจพิการแต่กำเนิด สิ่งนี้บอกเราว่า กลไกโรคทางพันธุกรรมไม่ได้จำกัดอยู่แค่ลำดับยีนภายในโครงสร้างนิวเคลียส แต่ยังรวมถึงโครงสร้างเชิงหน้าที่ที่รับและส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ ซึ่งท้ายที่สุดสะท้อนกลับไปกระทบต่อการจัดระเบียบจีโนมและการทำงานของยีนระหว่างการพัฒนาตัวอ่อน
ทำไมสถาปัตยกรรมจีโนมอาจเป็นทางลัดสู่การค้นพบยาใหม่
เมื่อเรายอมรับว่าการจัดเรียงดีเอ็นเอ 3 มิติคือชั้นการควบคุมที่สำคัญต่อการทำงานของยีนและกลไกโรคทางพันธุกรรม การวิจัยยาจึงไม่ควรหยุดอยู่แค่การค้นหากลายพันธุ์ แต่ต้องออกแบบคำถามใหม่ว่าโครงสร้างจีโนมในโครงสร้างนิวเคลียสเปลี่ยนไปอย่างไรในโรคต่าง ๆ งานด้านอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นแล้วว่าการจับคู่ภาพการพับจีโนมกับสถานะเซลล์และบริบทของเนื้อเยื่อสามารถสร้างกรอบการทดสอบว่าโครงสร้างใดมีส่วนขับโรค และบริเวณควบคุมใดพอจะเป็นเป้าหมายการรักษา ในด้านหัวใจพิการแต่กำเนิด การไขกลไกสัญญาณในเสาอากาศของเซลล์เปิดโอกาสให้การคัดกรองผู้ป่วยตั้งแต่ระยะต้นและการออกแบบการรักษาแบบจำเพาะเจาะจงยิ่งขึ้น แนวคิดร่วมคือ หากเรารู้ว่าระดับโครงสร้างจีโนมและโครงสร้างรับสัญญาณถูกจัดใหม่อย่างไรในโรค เราก็จะสามารถคิดยาที่ไม่เพียงแก้ยีนเสีย แต่ฟื้นสถาปัตยกรรมที่ผิดรูปให้กลับมาอยู่ในสถานะที่เซลล์ทำงานได้ใกล้เคียงปกติมากที่สุด
