ปลูกเซลล์สมองมนุษย์ในหนู เปิดหน้าต่างใหม่สู่การสร้างใจกลางประสาท

ปลูกเซลล์สมองมนุษย์ในหนู คืออะไร และทำไมจึงสำคัญ

การปลูกเซลล์สมองมนุษย์ในหนู คือการนำออร์แกนอยด์ของเยื่อหุ้มสมองมนุษย์ไปฝังในสมองหนูที่ถูกตัดทอนเยื่อหุ้มสมองดั้งเดิมด้วยวิธีพันธุวิศวกรรม เพื่อให้เนื้อสมองมนุษย์เติบโตแทนเนื้อสมองเดิมของหนู การทดลองด้วยหนูรูปแบบนี้สร้างแบบจำลองข้ามสายพันธุ์ที่ใจกลางประสาทส่วนใหญ่มีที่มาจากมนุษย์ แต่ยังคงระบบประสาทและร่างกายของหนูไว้ครบ การจัดวางเช่นนี้เปิดช่องให้ศึกษาการพัฒนาประสาทเทียม การสร้างใจกลางประสาท และความยืดหยุ่นของสมองมนุษย์ภายใต้เงื่อนไขที่ไม่สามารถทำกับคนจริงได้ใกล้เคียงโลกจริงมากกว่าการเลี้ยงเซลล์ในจานเพาะเลี้ยง

ทีมประสาทวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ดเริ่มจากปัญหาง่ายแต่หนักหนา เราไม่สามารถเข้าไปทดลองในสมองคนที่กำลังใช้งานอยู่ได้ ทำให้กระบวนการพัฒนาการเชื่อมต่อและการผิดปกติของสมองยังเข้าใจได้ไม่ลึกนัก ทางเลือกอย่างออร์แกนอยด์ที่เลี้ยงในจานเพาะเลี้ยงช่วยได้ระดับหนึ่ง แต่ขาดสิ่งสำคัญคือร่างกายและระบบประสาทที่มีชีวิตจริง การสร้างหนูแบบใหม่ที่สมองส่วนเยื่อหุ้มถูกตัดออกไปเกือบหมดแล้วแทนที่ด้วยเซลล์สมองมนุษย์ จึงไม่ใช่การทดลองประหลาด แต่เป็นการแก้โจทย์วิทยาศาสตร์จริงจัง ว่าจะเข้าถึงการพัฒนาสมองมนุษย์ในระบบมีชีวิตได้อย่างไร

จากสมองหนูโล่งเปล่า สู่โมเดล xenocortical ที่ใจกลางประสาทเป็นมนุษย์กว่า 90 เปอร์เซ็นต์

หัวใจของการทดลองนี้คือการสร้างหนูแบบ apallial ที่เยื่อหุ้มสมองและฮิปโปแคมปัสส่วนใหญ่ไม่ถูกพัฒนาเลยตั้งแต่ระยะตัวอ่อน ด้วยการลบยีน Esco2 เฉพาะในเซลล์ที่แสดงตัวบ่งชี้ Emx1 บนพื้นหลังภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องรุนแรง ทำให้หนูมีเนื้อสมองส่วนเยื่อหุ้มลดลงราวครึ่งหนึ่งเมื่อเทียบกับหนูปกติจากภาพ MRI พูดง่ายๆ คือพวกเขาสร้างพื้นที่ว่างในสมองหนูเพื่อเตรียมให้เนื้อสมองมนุษย์เข้าไปครอบครองอย่างเต็มที่ แล้วจึงนำออร์แกนอยด์เยื่อหุ้มสมองที่ได้จากเซลล์ต้นกำเนิดชนิดเหนี่ยวนำของมนุษย์มาฝังในหนูเหล่านี้ช่วงอายุยังน้อย

ผลที่ได้ไม่ใช่เนื้อสมองมนุษย์ก้อนเล็กแทรกอยู่ในสมองหนู แต่มันเติบโตอย่างดุดัน ภายในสามเดือนเนื้อสมองมนุษย์ขยายตัวจนคิดเป็นมากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ของเนื้อเยื่อหุ้มสมองทั้งหมดตามปริมาตร รายงานหนึ่งระบุชัดว่า "ที่สามเดือน เนื้อเยื่อจากมนุษย์คิดเป็น 91.9 เปอร์เซ็นต์ของปริมาตรเนื้อเยื่อเยื่อหุ้มสมองรวม" ซึ่งสะท้อนว่าพื้นที่โล่งในสมองหนูถูกยึดครองแทบทั้งหมดโดยเซลล์จากมนุษย์ โมเดลนี้จึงถูกเรียกว่า xenocortical mouse หรือ XCX หนูที่ใจกลางประสาทส่วนใหญ่มีที่มาจากมนุษย์ ทั้งหมดนี้เกิดขึ้นโดยที่โครงสร้างระบบประสาทอื่นๆ ของหนูยังถูกเก็บรักษาไว้

การสร้างใจกลางประสาทข้ามสายพันธุ์ เผยพลังความยืดหยุ่นของสมองเกินคาด

การปลูกเซลล์สมองมนุษย์ในหนูครั้งนี้ไม่ได้หยุดแค่ปริมาตรที่เพิ่มขึ้น เนื้อเยื่อมนุษย์สร้างหลอดเลือดของตัวเอง เชื่อมต่อเข้ากับระบบประสาทของหนู กลายเป็นเนื้อสมองที่มีกระแสไฟฟ้าประสาท และส่งแขนงประสาททอดยาวไปถึงไขสันหลังของหนู การสร้างใจกลางประสาทในแบบ xenocortical จึงแสดงให้เห็นว่า เมื่อมีพื้นที่และสภาพแวดล้อมที่เหมาะสม เซลล์สมองมนุษย์พร้อมจะเข้าร่วมวงจรประสาทของเจ้าบ้านต่างสายพันธุ์ได้ค่อนข้างลึกกว่าที่คาด ออร์แกนอยด์ไม่ใช่เพียงก้อนเซลล์โดดเดี่ยวในจานอีกต่อไป แต่กลายเป็นเครือข่ายที่มีชีวิตจริงในสัตว์ทดลอง

ทีมวิจัยติดตามการเติบโตและการจัดระเบียบของเนื้อเยื่อด้วยทั้งการถ่ายภาพสมอง การอ่านข้อมูลระดับโมเลกุล การติดตามวงจรประสาท การทำ transcriptomics แบบเชิงพื้นที่ และการวัดสัญญาณแคลเซียมพร้อมบันทึกไฟฟ้าประสาท สิ่งที่น่าสนใจคือแม้เนื้อเยื่อที่ได้ยังอยู่ในระดับความสุกงอมใกล้ช่วงกลางการตั้งครรภ์ของมนุษย์ ไม่มีการจัดชั้นเยื่อหุ้มสมองสมบูรณ์ แต่กลับเริ่มผลิตเซลล์ประสาทประเภทที่สร้างยากในโมเดลอื่น เช่น เซลล์ L5-ET ที่เชื่อมต่อระยะไกล และเซลล์ที่คล้าย von Economo neuron ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการรับรู้อารมณ์และสมองส่วนหน้าของมนุษย์ นี่คือหลักฐานเชิงชีววิทยาว่าความยืดหยุ่นของสมองมนุษย์ในการปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมใหม่มีมากกว่าที่เคยคิด

การทดลองด้วยหนูที่ใจกลางประสาทเป็นมนุษย์ ใช้ทำอะไรได้เกินกว่าการผ่านเขาวงกต

คำถามที่ผู้คนมักถามคือ เมื่อปลูกเซลล์สมองมนุษย์เข้าไป หนูจะฉลาดขึ้นหรือเปลี่ยนพฤติกรรมจนเหมือนมนุษย์หรือไม่ ทีมวิจัยกลับมองว่าโจทย์สำคัญไม่ใช่หนูจะทำเขาวงกตได้ดีแค่ไหน แต่คือ เราจะใช้หนูเหล่านี้เพื่อศึกษาเวลาที่สมองมนุษย์ทำงานผิดปกติได้อย่างไร ด้วยโมเดล xenocortical นักวิทยาศาสตร์สามารถเชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงในระดับเซลล์และวงจรประสาทของเนื้อเยื่อมนุษย์เข้ากับพฤติกรรมของสัตว์ทดลองได้โดยตรง เช่น การทดสอบการเคลื่อนไหว รูปแบบการเดิน ความจำระยะสั้น ความชอบทางสังคม และการตอบสนองต่อการกระตุ้นประสาทจากโลกภายนอก นี่คือการย้ายคำถามทางประสาทวิทยาออกจากจานเพาะเลี้ยงมาสู่ระบบมีชีวิตที่ตรวจสอบได้หลายมิติ

ความสำคัญอีกด้านคือการตอบสนองต่อการบาดเจ็บ ทีมวิจัยทำให้หนู xenocortical เผชิญภาวะขาดออกซิเจนรุนแรงเพื่อดูว่าเนื้อเยื่อมนุษย์ตอบสนองอย่างไร พบว่าเนื้อเยื่อจากมนุษย์สร้างกิจกรรมประสาทที่จัดระเบียบได้ และมีการตอบสนองต่อการบาดเจ็บที่สามารถวัดได้ทั้งระดับเซลล์และพฤติกรรม นี่ชี้ให้เห็นว่าโมเดลนี้อาจใช้ศึกษากระบวนการฟื้นตัวและการสร้างใหม่ของวงจรประสาทหลังได้รับความเสียหาย ซึ่งเกี่ยวโยงโดยตรงกับแนวคิดเรื่องความยืดหยุ่นของสมอง เมื่อสมองมนุษย์ถูกวางในบริบทใหม่อย่างสมองหนู การตอบสนองต่อภาวะวิกฤตอาจเปิดเบาะแสสำคัญว่าระบบประสาทมีศักยภาพในการฟื้นฟูตัวเองอย่างไร

ก้าวต่อไปของการพัฒนาประสาทเทียม และคำถามจริยธรรมที่เลี่ยงไม่พ้น

แม้งานวิจัยจะยังอยู่ในช่วงต้น แต่ทิศทางต่อไปถูกวางไว้ชัดเจน หนึ่งในเป้าหมายคือการนำออร์แกนอยด์จากผู้ป่วยมาสร้างหนู xenocortical เพื่อดูว่าเซลล์หายากอย่าง von Economo neuron จะมีความเปราะบางเฉพาะในโรคสมองเสื่อมด้านหน้าและด้านขมับหรือไม่ และจะทดสอบแนวทางรักษาที่อาจช่วยปกป้องเซลล์เหล่านี้ได้อย่างไร อีกด้านคือการใช้โมเดลเดียวกันเพื่อศึกษาว่าความผิดปกติของเซลล์สมองในโรคลมชักสร้างกิจกรรมวงจรผิดแบบหรือชักเฉพาะรูปแบบใด และจะลองปรับเปลี่ยนด้วยวิธีรักษาใหม่ๆ จนกิจกรรมกลับมาใกล้ปกติได้หรือไม่ ในแง่โรคออทิสติกและความผิดปกติของการพัฒนาสมอง ก็สามารถถามตรงๆ ว่าการเปลี่ยนแปลงเฉพาะในวงจรเยื่อหุ้มสมองมนุษย์นำไปสู่ผลกระทบทางพฤติกรรมที่ตรวจวัดได้ในหนูหรือไม่

ทั้งหมดนี้โยงเข้ากับภาพใหญ่ของการพัฒนาประสาทเทียมและการฟื้นฟูสมอง งานวิจัยชี้ว่าการปลูกเซลล์สมองมนุษย์ลงในสมองที่ถูกเตรียมพื้นที่ว่างสามารถสร้างระบบประสาททำงานจริงภายในสัตว์ทดลองได้ และแพลตฟอร์มนี้เปิดทางให้ศึกษาการสร้างใหม่ของเนื้อเยื่อสมอง การเชื่อมต่อของวงจร และการตอบสนองต่อการรักษาในระดับที่ละเอียดและเป็นระบบมากกว่าที่เคยมี แต่ขณะเดียวกัน การทดลองด้วยหนูที่มีใจกลางประสาทจากมนุษย์ย่อมดึงคำถามจริยธรรมมารออยู่แล้ว เช่น ขอบเขตที่เหมาะสมในการปลูกเซลล์สมองมนุษย์ในสัตว์ และระดับการรับรู้หรือความรู้สึกที่อาจเกิดขึ้น แม้คำตอบยังไม่ชัด แต่สิ่งที่แน่นอนคือวิทยาศาสตร์กำลังเดินเข้าสู่ยุคที่การเข้าใจสมองมนุษย์ต้องผ่านการทดลองข้ามสายพันธุ์ และสังคมต้องพร้อมอภิปรายกรอบจริยธรรมไปพร้อมกัน